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化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關(guān)技術(shù)要求

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為鼓勵創(chuàng)新，加快新藥創(chuàng)制，滿足公眾用藥需求，國家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號,以下簡稱50號公告），實行臨床試驗?zāi)S制以及pre-IND溝通流制度。自50號公告實施以來，符合要求的創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請均得到了快速審評。

對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學審評通常重點關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動物安全性評價試驗與后續(xù)人體臨床試驗所用樣品的質(zhì)量可比性等。國家局發(fā)布的《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》（2018年第16號）對相關(guān)藥學研究內(nèi)容和資料提交要求已經(jīng)進行了闡述，但是審評中發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的藥學問題。為了更好地實施國家局50號公告，促進創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)，本技術(shù)要求對創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題進行總結(jié)，以供申請人參考。

一、關(guān)于樣品試制

共性問題：提供的樣品試制信息非常有限，處方工藝信息（特別是涉及復(fù)雜原料藥或者復(fù)雜制劑時）過于簡單。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求提供原料藥和制劑的生產(chǎn)商、生產(chǎn)地址和處方工藝信息，匯總關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的試制信息、關(guān)鍵項目的批分析數(shù)據(jù)等。

對于復(fù)雜原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑等）、復(fù)雜給藥途徑（例如制備成混懸液、乳液或者凝膠通過皮科、眼科和耳用等局部給藥）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)注意對重要的生產(chǎn)步驟、設(shè)備和工藝參數(shù)等進行較為詳細的描述。對于無菌制劑，應(yīng)對無菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細的描述，并且提供無菌保障措施。

鑒于國內(nèi)目前臨床試驗申請為60天默許制，I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通常可快速開展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時（特別是涉及復(fù)雜原料藥和制劑、復(fù)雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報I期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等不同可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風險進行評估，并且必要時在申請pre-IND溝通交流時提前與監(jiān)管機構(gòu)進行相關(guān)溝通。

二、關(guān)于質(zhì)量標準和分析方法

共性問題：僅簡單提供質(zhì)量標準，缺少提供部分關(guān)鍵項目的分析方法、未提供關(guān)鍵項目分析方法必要的驗證信息。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗樣品質(zhì)量標準，以表格形式提供相關(guān)檢測項目和可接受限度要求。注意提供關(guān)鍵項目（例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學驗證信息（例如至少包括專屬性、靈敏度等）。

提供關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的檢驗報告。

三、關(guān)于雜質(zhì)研究和控制

共性問題：未進行雜質(zhì)譜分析或者分析過于簡單，缺少對生產(chǎn)過程中用到的有毒有害試劑、金屬催化劑等殘留雜質(zhì)的匯總分析。樣品中的雜質(zhì)記錄不夠詳細，提供的檢驗信息中僅簡單說明合格、未提供具體檢測數(shù)據(jù)。未分析說明雜質(zhì)限度擬定的初步依據(jù)。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求進行雜質(zhì)研究并提供雜質(zhì)譜分析信息。注意對產(chǎn)品中的工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、無機雜質(zhì)/金屬催化劑雜質(zhì)、殘留溶劑等進行匯總分析。同時，如果申報的原料藥合成步驟較短，應(yīng)注意加強對起始物料中可能引入雜質(zhì)的研究和分析。

雜質(zhì)記錄方式可參照ICH Q3A/Q3B，對于已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按照單個已知雜質(zhì)分別列出檢驗結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按照相對保留時間列出檢驗結(jié)果，以便于樣品之間雜質(zhì)水平的橋接。提供的樣品檢驗信息中應(yīng)明確給出雜質(zhì)的具體檢測數(shù)據(jù)。

對于樣品中實測值較高的雜質(zhì)，應(yīng)進行相關(guān)的安全性分析，并且在申報資料的藥學及藥理毒理部分中同時分別提交雜質(zhì)限度擬定的安全性分析資料，包括安全限度的計算方式及確定依據(jù)。臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。

四、關(guān)于致突變雜質(zhì)^（*）研究

共性問題：未進行致突變雜質(zhì)分析，或者對于潛在的致突變雜質(zhì)僅憑經(jīng)驗簡單分析和界定為不具有致突變性。僅說明致突變雜質(zhì)含量符合要求，未提供具體的分析方法以及必要的方法學驗證信息、檢測數(shù)據(jù)等。

一般性要求：參照ICH M7指導(dǎo)原則對藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進行預(yù)測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗階段受試者的安全。

以表格的形式匯總提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時，提供致突變雜質(zhì)檢測的分析方法以及必要的方法學驗證資料。

?（*注：《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中描述為“遺傳毒性雜質(zhì)”，本技術(shù)要求中根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則相關(guān)中文譯稿修訂描述為“致突變雜質(zhì)”（MutagenicImpurities））

五、關(guān)于穩(wěn)定性試驗

共性問題：提供的穩(wěn)定性試驗信息非常有限，不足以支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。對于注射劑以及一些具有特殊使用要求的制劑，未提供臨床配伍穩(wěn)定性的研究資料。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》相關(guān)要求開展藥品穩(wěn)定性試驗并提供相關(guān)研究資料。應(yīng)提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、臨床樣品制備地點制備的樣品）、以及支持性研究批次（例如開發(fā)批次）的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，同時提供后續(xù)的穩(wěn)定性試驗研究方案；對于不穩(wěn)定的產(chǎn)品一般應(yīng)盡可能提供多批次樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。提供的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及后續(xù)的穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)能夠支持藥品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。

對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗或者使用中穩(wěn)定性試驗的初步研究結(jié)果，試驗中注意關(guān)注配伍過程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒等情況。

六、關(guān)于安慰劑

共性問題：未說明臨床試驗中安慰劑的擬使用情況。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中相關(guān)要求，如臨床試驗方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的生產(chǎn)廠、處方工藝信息（如適用）、質(zhì)量控制等研究資料。同時，安慰劑需進行必要的穩(wěn)定性試驗考察（如微生物限度、無菌）。

七、關(guān)于輔料和包材

共性問題：使用到全新的輔料和包材，但未提供相關(guān)的資料。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》中相關(guān)要求，I期臨床試驗申請時，對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，以及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的包材，需按照相關(guān)文件要求進行關(guān)聯(lián)申報或者將輔料、包材的研究資料隨制劑一并提交。

上述問題為創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請中藥學常見問題，建議申請人在研發(fā)和申報注冊過程中予以關(guān)注。此外，根據(jù)國家局50號公告，申報I期臨床試驗之前需進行pre-IND溝通交流，在此也建議申請人，如果新藥研制過程中存在與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的問題或者疑問，可充分利用pre-IND溝通交流平臺，提前與監(jiān)管機構(gòu)進行針對性的溝通交流。

參考文獻：

（1）《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）；

（2）《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號）；

（3）《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》及《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》（國家局2018年第16號）；

（4）創(chuàng)新藥藥學研究的階段性考慮，張寧，王亞敏，陳震，《中國藥學雜志》（2014年9月第49卷第17期）；

（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceuticalquality documentation concerning investigational medicinal products in clinicaltrials.（EMA）

（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New DrugApplications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized,Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）

（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex ProductsUnder GDUFA Guidance for Industry. （FDA）

（8）ICH Q3A（R2）-Impuritiesin new drug substances.

（9）ICH Q3B（R2）-Impuritiesin new drug Products.

（10）ICH M7（R1）-Assessmentand control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表（修訂版）

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1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

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附1-1

原料藥批分析數(shù)據(jù)

附1-2

制劑批分析數(shù)據(jù)

*對于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個已知雜質(zhì)分別列出檢測結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對保留時間分別列出檢測結(jié)果。

* 對于復(fù)雜原料藥，需列出主要生產(chǎn)設(shè)備。

請對臨床批樣品予以標注。

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附1-3

雜質(zhì)譜分析

以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說明其來源及相對保留時間，并結(jié)合工藝說明是否存在潛在的致突變雜質(zhì)。

對于潛在的致突變雜質(zhì)，應(yīng)提供初步的控制策略。